Des décennies de travail de nombreux chercheurs de Duke ont donné naissance à de nouveaux médicaments, à des brevets et à une nouvelle entreprise
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Résumé de l’éditeur
La biosynthèse des lipides A est essentielle à la formation de la membrane externe de la plupart des bactéries à Gram négatif et est considérée comme une cible potentielle pour l’antibiothérapie. Zhao et coll. ont maintenant caractérisé un inhibiteur (LPC-233) de l’UDP-3-O-(R-3-hydroxyacyl)-N-acétylglucosamine désacétylase LpxC qui peut inhiber spécifiquement la synthèse des lipides A. Les tentatives précédentes visant à produire des antibiotiques contre la LpxC étaient limitées par leur toxicité cardiovasculaire défavorable. En revanche, l’évaluation préclinique du LPC-233 a révélé des profils d’innocuité prometteurs. in vitro et in vivo, liaison étroite à LpxC avec affinité picomolaire, biodisponibilité orale et activité bactéricide contre une variété d’agents pathogènes à Gram négatif. Ces résultats soutiennent le développement ultérieur de thérapies antibiotiques contre LpxC. —Christian Fogg
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Un voyage scientifique d’une décennie à l’Université Duke a découvert une nouvelle stratégie antibiotique pour lutter contre le virus bactéries à Gram négatif comme Salmonella, Pseudomonas et E. coli, les agents responsables de nombreuses infections des voies urinaires (IVU). La molécule synthétique agit rapidement et est durable dans les études animales.
Il interfère avec la capacité d’une bactérie à produire sa couche lipidique externe.
« Si vous perturbez la synthèse de la membrane externe bactérienne, la bactérie ne peut pas survivre sans elle », a déclaré le chercheur principal Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke Medical School. « Notre connexion est très bonne et très efficace. »
Le composé, appelé LPC-233, est une petite molécule qui perturbe efficacement la biosynthèse lipidique de la membrane externe de toutes les bactéries à Gram négatif contre lesquelles elle a été testée. Les co-auteurs de l’Université de Lille en France l’ont testé sur une collection de 285 souches bactériennes, dont certaines très résistantes aux antibiotiques commerciaux, et il s’est avéré efficace. Et ça marche vite. « Le LPC-233 peut réduire la viabilité bactérienne de 100 000 fois en quatre heures », a déclaré Zhou.
Le composé est également suffisamment persistant pour survivre dans les voies urinaires après administration orale, ce qui peut en faire un remède important contre les infections incurables des voies urinaires (IVU).
Les tests effectués avec des concentrations élevées du composé ont montré « des taux extrêmement faibles de mutations de résistance spontanées chez ces bactéries », selon un article décrivant les résultats, publié le 9 août. Médecine translationnelle scientifique.
Dans le cours avec Animaux, le composé a été efficace lorsqu’il a été administré par voie orale, intraveineuse ou injecté dans l’abdomen. Dans une expérience, des souris ayant reçu une dose mortelle de bactéries multirésistantes ont été sauvées par le nouveau composé.
La recherche de ce composé a duré des décennies en raison de la spécificité et de la sécurité requises de la molécule synthétique.
Zhou attribue à son défunt collègue, ancien professeur duc de biochimie Christian Raetz, le mérite d’avoir lancé la recherche il y a plusieurs décennies. « Il a passé toute sa carrière à travailler sur cette voie », a déclaré Zhou. « Dr. Raetz a proposé un modèle conceptuel pour cette voie dans les années 1980, et il lui a fallu plus de deux décennies pour identifier tous les acteurs », a déclaré Zhou.
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